Tyrosinkinase-Hemmer sind eine Artwork zielgerichtete Krebsmedikamente, die bestimmte Arten von Krebszellen angreifen und deren Vermehrung verhindern können. Obwohl diese Inhibitoren, sogenannte TKIs, bei der Bekämpfung bestimmter Krebsarten sehr nützlich sein können, verursachen sie auch schwerwiegende entzündliche Nebenwirkungen, die ihre Verwendung einschränken. Ein japanisches Forscherteam hat den zugrunde liegenden Mechanismus entdeckt, der diese Entzündung verursacht.
„Diese Studie enthüllte den zugrunde liegenden Mechanismus, durch den die TKIs Entzündungen verursachen, und liefert daher die molekulare Grundlage, die für die Überwindung der entzündungsbedingten Nebenwirkungen unerlässlich ist“, sagte Atsushi Matsuzawa, Professor am Hard work für Gesundheitschemie der Graduate Faculty of Pharmaceutical Naturwissenschaften, Universität Tohoku.
Die Ergebnisse des Groups wurden in veröffentlicht Das Magazine of Immunology am 6. Februar 2023.
Diese TKIs sind essentielle Krebsmedikamente. Die Anwendung von TKIs löst jedoch häufig Entzündungen im Körper aus, wie beispielsweise die Lungenkrankheit Interstitielle Pneumonitis. Aus ihren früheren Studien hatte das Group gelernt, dass ein repräsentativer TKI namens Gefitinib (GF) Lungenentzündungen verursacht. GF ist ein hilfreiches Krebsmedikament, das bei der Behandlung bestimmter Brust-, Lungen- und anderer Krebsarten eingesetzt wird. Es wirkt, indem es auf die Rezeptoren des epidermalen Wachstumsfaktors abzielt. Wenn der GF zur Behandlung des Krebses verwendet wird, kann er durch das NLRP3-Inflammasom auch eine Entzündung in der Lunge des Patienten verursachen. Das NLRP3-Inflammasom ist Teil des körpereigenen Immunsystems und spielt eine wichtige Rolle bei der angeborenen Immunität. Aber wenn das NLRP3-Inflammasom nicht richtig aktiviert wird, kann es zur Entwicklung einer Vielzahl von Entzündungskrankheiten beitragen.
Bisher haben Wissenschaftler nicht vollständig verstanden, warum das NLRP3-Inflammasom aktiviert wird, aber die Beweise scheinen auf eine mitochondriale Dysfunktion hinzudeuten. Wenn Mitochondrien gesund sind, funktionieren sie wie Batterien und produzieren Energie in den Körperzellen. Mitochondriale Dysfunktion tritt auf, wenn die Mitochondrien aufgrund einer Krankheit nicht so funktionieren, wie sie sollten. In ihrer früheren Studie erfuhr das Group, dass der GF das NLRP3-Inflammasom durch mitochondriale Schäden aktivierte, die bei Patienten zur interstitiellen Pneumonitis führten. Sie hatten jedoch nicht verstanden, wie GF die mitochondriale Schädigung initiiert und ob andere TKIs diesen Mechanismus ebenfalls teilten oder nicht.
Für ihre Studie untersuchte das Group die Tyrosinkinasen, jene Enzyme, die bei vielen Zellfunktionen als eine Artwork „An“- und „Aus“-Schalter fungieren. Sie untersuchten speziell die Kinasen der Src-Familie, SFKs genannt. Die SFKs sind Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen, die viele Zellprozesse regulieren. Es gibt 11 Arten von SFKs im menschlichen Genom. Einige dieser SFKs befinden sich in den Mitochondrien und spielen eine wesentliche Rolle bei der Funktion der Mitochondrien. Das Group fand heraus, dass alle von ihnen getesteten TKIs die Kinaseaktivität der SKFs in den Mitochondrien hemmen, die für das NLRP3-Inflammasom verantwortlich ist.
Die umfassende Analyse der getesteten TKIs durch das Group ergab, dass diese TKIs als starke Agonisten wirken. Darüber hinaus beobachtete das Group Off-Goal-Aktivitäten, die zu den Nebenwirkungen beitragen könnten. „Als wichtiges Ergebnis teilen alle von uns getesteten TKIs eine gemeinsame Off-Goal-Aktivität gegen die mitochondrialen SFKs. Daher ist das Blockieren des Zugangs von TKIs zu Mitochondrien eine gute Möglichkeit, die Entzündung zu verhindern“, sagte Matsuzawa. Sie stellten auch fest, dass die anderen TKIs, die die Aktivität der mitochondrialen SFKs nicht beeinflussen, die entzündungsbedingten Nebenwirkungen überwinden können. Als weiterer Ansatz, wenn wirksame Inhibitoren des NLRP3-Inflammasoms entwickelt werden, kann die gleichzeitige Verabreichung der TKIs mit den NLRP3-Inhibitoren den Nebenwirkungen entgegenwirken. Die Ergebnisse des Groups geben Einblick sowohl in die biologische als auch in die klinische Bedeutung des NLRP3-Inflammasoms und der SFKs.
Mit Blick auf die Zukunft besteht der nächste Schritt des Groups darin, einen neuen Ansatz vorzuschlagen, um die entzündungsbedingten Nebenwirkungen von TKIs zu vermeiden. Sie hoffen, bei der Entwicklung neuer TKIs, die keine Entzündungen auslösen, führend zu sein.
Zum Forschungsteam gehören Yuto Sekiguchi, Saya Takano, Takuya Noguchi, Tomohiro Kagi, Ryuto Komatsu, Maoko Tan, Yusuke Hirata und Atsushi Matsuzawa vom Laboratory of Well being Chemistry, Graduate Faculty of Pharmaceutical Sciences, Tohoku College, Japan.