Ein Staff von Wissenschaftlern unter der Leitung von Dr. Kei-ichi TAKATA vom Middle for Genomic Integrity (CGI) im Institute for Elementary Science (IBS) hat eine neue Artwork von DNA-Reparaturmechanismus entdeckt, den Krebszellen verwenden, um sich von der nächsten Technology zu erholen Krebs Strahlentherapie.
Die Therapie mit ionisierender Strahlung (IR) wird häufig bei der Behandlung von Krebs eingesetzt und es wird angenommen, dass sie Krebszellen zerstört, indem sie DNA-Brüche hervorruft. Die neueste Artwork der Strahlentherapie nutzt die von einem Teilchenbeschleuniger erzeugte Strahlung, die aus geladenen schweren Teilchen wie Kohlenstoffionen besteht. Der Teilchenbeschleuniger beschleunigt die Kohlenstoffionen auf etwa 70 % der Lichtgeschwindigkeit, die mit der DNA von Krebszellen kollidieren und diese zerstören.
Diese Ionen haben einen hohen linearen Energietransfer (LET) und setzen den größten Teil ihrer Energie innerhalb eines kurzen Bereichs frei, der als Bragg-Top bezeichnet wird. Die Krebsstrahlentherapie der nächsten Technology arbeitet, indem sie den Bragg-Top auf den Tumor fokussiert, was once den zusätzlichen Vorteil hat, dass die Schädigung des umgebenden normalen Gewebes im Vergleich zu der üblicherweise verwendeten niedrigen LET-Strahlung wie Gamma- oder Röntgenstrahlen minimiert wird.
Nur eine Handvoll medizinischer Einrichtungen auf der Welt sind derzeit in der Lage, diese Strahlentherapie der nächsten Technology durchzuführen, obwohl guy hofft, dass in Zukunft weitere eingesetzt werden.
Durch Schwerionenbeschuss (hohe LET-Strahlung) erzeugte DNA-Läsionen sind „komplexer“ als solche, die durch herkömmliche Strahlentherapie (niedrige LET-Strahlung) induziert werden. Ersteres trägt zusätzliche DNA-Schäden wie die Apurin-/Apyrimidin- (AP) Stelle und Thyminglykol (Tg) in unmittelbarer Nähe der Doppelstrangbruchstellen (DSB), die weitaus schwieriger zu reparieren sind als gewöhnliche DNA-Schäden. Infolgedessen ist die fortgeschrittene Therapie professional Dosiseinheit zytotoxischer als eine niedrige LET-Strahlung.
Dies macht die Strahlentherapie der nächsten Technology zu einer wirksamen Waffe gegen Krebszellen. Es wurde jedoch noch nicht vollständig untersucht, wie diese hohen LET-induzierten Läsionen in Säugetierzellen verarbeitet werden, da DNA-Schäden durch Schwerionenbeschuss ein Prozess sind, der in der Natur selten vorkommt (z. B. höhere Wahrscheinlichkeit im Weltraum). Die Aufklärung des komplexen DSB-Reparaturmechanismus ist ein attraktives Forschungsinteresse, da die Blockierung des Reparaturmechanismus der Krebszellen dazu führen kann, dass die neue Strahlentherapie noch effektiver wird.
Für Forschungszwecke besuchte das IBS-Staff das QST-Krankenhaus in Japan, um das Synchrotron namens HIMAC (Heavy Ion Scientific Accelerator in Chiba) zu verwenden, das in der Lage ist, hohe LET-Strahlung zu erzeugen. Ein ähnliches Synchrotron wurde an der Yonsei-Universität installiert, und ein weiteres soll 2027 am Seoul Nationwide College Clinic in Kijang installiert werden. Das Forschungsteam von Dr. Takata beabsichtigt, beim Aufbau eines Grundlagenforschungsprogramms mit diesen Synchrotrons in Südkorea zu helfen, um Schwerionen zu verbessern Therapie bei Krebspatienten.
Das Forschungsteam von Dr. Takata entdeckte, dass die DNA-Polymerase θ (POLQ) ein wichtiger Faktor bei der Reparatur komplexer DSBs ist, wie sie beispielsweise durch Schwerionenbeschuss verursacht werden. POLQ ist eine einzigartige DNA-Polymerase, die in der Lage ist, eine durch Mikrohomologie vermittelte Endverbindung sowie eine Translesionssynthese (TLS) über eine abasische (AP) Stelle und Thyminglykol (Tg) hinweg durchzuführen. Es wurde festgestellt, dass diese TLS-Aktivität der biologisch signifikante Faktor ist, der eine komplexe DSB-Reparatur ermöglicht.
Frau SUNG Yubin, eine der gemeinsamen Erstautorinnen, erklärt: „Wir haben Beweise dafür geliefert, dass die TLS-Aktivität von POLQ eine entscheidende Rolle bei der Reparatur von hiLET-DSBs spielt.
Die Forscher entdeckten auch, dass die Verhinderung der Expression von POLQ in Krebszellen ihre Anfälligkeit für die neue Strahlenbehandlung stark erhöhte.
„Wir haben gezeigt, dass die genetische Störung von POLQ führt zu einer Zunahme von Chromatidbrüchen und einer verbesserten zellulären Empfindlichkeit nach der Behandlung mit hoher LET-Strahlung“, erklärt Herr YI Geunil, ein weiterer gemeinsamer Erstautor.
Das Forschungsteam verwendete biochemische Techniken und Fluoreszenz-Resonanz-Energietransfer (FRET), um herauszufinden, dass das POLQ-Protein synthetische DNA-Moleküle, die komplexe DSB nachahmen, effektiv reparieren kann. Das bedeutet, dass POLQ ein möglicher neuer Angriffspunkt für Medikamente sein könnte, um die Anfälligkeit der Krebszellen gegenüber komplexen Strahlenschäden zu erhöhen.
Das Einzelmolekül-FRET-Assaysystem zur Überwachung von POLQ-vermitteltem Annealing und DNA-Extension wurde in Zusammenarbeit mit Prof. KIM Hajin und Mr. KIM Chanwoo am UNIST entwickelt. Ms. RA Jae Solar von IBS-CGI analysierte Chromatidbrüche, die durch hohe LET-Strahlung induziert wurden. Prof. FUJIMORI Akira und Mr. HIRAKAWA Hirokazu vom QST sowie Prof. KATO Takamitsu von der Colorado State College halfen bei der Durchführung der Experimente mit HIMAC.
Prof. Takata bemerkt: „Wir sind stolz darauf, die Veröffentlichung unserer Veröffentlichung bekannt zu geben, die nur durch die großartige Teamarbeit aller Beteiligten möglich conflict. Unsere Ergebnisse liefern neue Einblicke in die Mechanismen, wie hiLET-DSB in Säugetierzellen repariert wird, und legen dies weiter nahe die Hemmung von POLQ kann die Wirksamkeit der Schwerionen-Strahlentherapie verstärken.“
Diese Arbeit wurde veröffentlicht in Nukleinsäureforschung am 20. Februar 2023.