In einer neuen Studie, die in der Zeitschrift Cancer Immunology Research veröffentlicht wurde, zeigen unsere Forscher unter der Leitung von Amer A. Beg, Ph.D., wie die Stimulierung dendritischer Zellen über die CD40- und Interferon-β (IFNβ)-Wege eine starke T-Zell-Aktivität gegen Tumore und Tumore hervorruft wirkt in Verbindung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, um noch stärkere Reaktionen hervorzurufen. Der Artikel teilt auch vielversprechende frühe Ergebnisse aus einer klinischen Phase-1-Studie mit einem onkolytischen Virus (MEM-288), das diese Signalwege bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs aktiviert.
Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die T-Zellen aktivieren, um auf Krebszellen abzuzielen, haben die Patientenergebnisse bei einer Vielzahl von Tumorarten erheblich verbessert. Doch nicht alle Patienten sprechen auf die Therapien an. Forscher des Moffitt Cancer Center arbeiten daran, neue Behandlungsoptionen für diese Untergruppe von Patienten zu identifizieren. In einer neuen Studie, die in der Zeitschrift veröffentlicht wurde Krebsimmunologische Forschung, zeigen unsere Forscher unter der Leitung von Amer A. Beg, Ph.D., wie die Stimulierung dendritischer Zellen über die CD40- und Interferon-β (IFNβ)-Signalwege eine starke T-Zell-Aktivität gegen Tumore erzeugt und in Verbindung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren noch stärker wirkt Antworten. Der Artikel teilt auch vielversprechende frühe Ergebnisse aus einer klinischen Phase-1-Studie mit einem onkolytischen Virus (MEM-288), das diese Signalwege bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs aktiviert.
Dendritische Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Aktivierung von T-Zellen, um infektiöse oder fremde Erreger, einschließlich Krebszellen, zu erkennen. Diese Eigenschaften deuten darauf hin, dass dendritische Zellen eine wichtige zelluläre Komponente beim Erreichen optimaler Reaktionen auf die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren sein können.
„Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die auf T-Zellen abzielen, haben die Krebsbehandlung revolutioniert, aber es wird zunehmend erkannt, dass das Targeting von Zelltypen, die für die T-Zell-Aktivierung verantwortlich sind, wie z ihr volles therapeutisches Potenzial freizusetzen, ist noch nicht definiert“, sagte Dr. Andreas N. Saltos, medizinischer Direktor für klinische Forschung in der Abteilung für Thorax-Onkologie in Moffitt und leitender Prüfarzt der klinischen Studie zum onkolytischen Virus MEM-288.
Beg und ein Forscherteam konzentrierten ihre Untersuchung auf zwei getrennte Wege, von denen bekannt ist, dass sie zur Aktivierung dendritischer Zellen beitragen, den CD40- und den IFNβ-Weg. Sie führten Laborexperimente mit einem Adenovirus durch, das die Proteine IFNβ und eine membranstabile Version des CD40-Liganden (MEM40) exprimierte. Sie fanden heraus, dass die kombinierte Expression von sowohl MEM40 als auch IFNβ zur Aktivierung, Reifung und Migration dendritischer Zellen in die Lymphknoten führte. Sowohl MEM40 als auch IFNβ erzeugten Anti-Tumor-T-Zell-Antworten und reduzierten das Tumorwachstum in Mausmodellen von Melanomen und Lungenkrebs, wobei stärkere Antworten bei kombinierter Expression beider Proteine beobachtet wurden.
Die Forscher zeigten auch, dass die direkte Tumorinjektion der Adenoviren, die MEM40 und IFNβ exprimieren, das Tumorwachstum innerhalb des injizierten Tumors reduzieren und Fernmetastasen reduzieren konnte, was darauf hindeutet, dass die Aktivierung dendritischer Zellen durch MEM40 und IFNβ systemische Antitumorwirkungen hervorrufen kann. Diese kombinierte Virusbehandlung war in Mauskrebsmodellen wirksam, die gegenüber Checkpoint-Inhibitoren unempfindlich waren, und könnte in Verbindung mit Checkpoint-Inhibitoren wirken, um eine noch stärkere Antitumoraktivität zu erzeugen.
„Wir glauben, dass unsere Ergebnisse auf eine neue therapeutische Strategie hindeuten, um die durch dendritische Zellen induzierte T-Zell-Aktivierung zu maximieren, mit dem Potenzial, Patienten als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren zu helfen“, sagte Beg, leitendes Mitglied der Abteilung für Immunologie bei Moffitt.
Angesichts dieser positiven Ergebnisse arbeitete das Moffitt-Team mit Memgen, Inc. zusammen, um das onkolytische MEM-288-Virus zu entwickeln, das die Expression von MEM40 und IFNβ antreibt. Onkolytische Viren replizieren vorzugsweise innerhalb von Krebszellen und lysieren sie, was zur Freisetzung von Antigenen führt, die eine weitere Anti-Tumor-Immunität fördern. Nachdem sie ihr onkolytisches Virus in Laborexperimenten getestet hatten, initiierten sie eine Phase-1-Studie bei Patienten mit soliden Tumoren, um die Sicherheit und Wirksamkeit zu bewerten. Frühe Ergebnisse von Patienten mit nicht-kleinzelliger Lunge zeigen, dass MEM-288 die Größe von Tumoren schrumpfen ließ und die Zahl der T-Zellen in der gesamten Tumorumgebung erhöhte, und, was noch wichtiger ist, die potenzielle Fähigkeit, eine systemische Anti-Tumor-T-Zell-Immunität zu erzeugen. Die klinische Studie läuft und rekrutiert weiterhin Patienten.
„Die nächste Phase dieser Studie wird eine erweiterte Phase-1b-Studie sein, um MEM-288 in Kombination mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zu untersuchen“, sagte Mark Cantwell, Ph.D., Chief Scientific Officer von Memgen und ein Autor dieser Studie. „Wir freuen uns über die frühe klinische Aktivität, Sicherheit und Erzeugung einer Antitumor-Immunität durch MEM-288, die für die Synergie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren entscheidend sein könnte.“
Die Phase-1b-Studie wird voraussichtlich Mitte 2023 beginnen.
Diese Studien wurden vom National Cancer Institute (P30-CA076292 und P50CA168536), Memgen, Inc., der Moffitt Foundation und dem Moffitt Lung Cancer Center of Excellence unterstützt.