Wissenschaftlern ist noch nicht klar, wie sich das Tau-Protein von einem gutartigen Protein, das für die normale Funktion unseres Gehirns unerlässlich ist, in die toxischen neurofibrillären Knäuel verwandelt, die eine Signatur von Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen sind.
Aber eine neue Methode, die von Forschern der UC Santa Barbara entwickelt wurde, gibt die Möglichkeit, den Prozess, bei dem es passiert, zu kontrollieren und in Echtzeit zu verfolgen. Die Technik verwendet eine neuartige Verwendung von Niederspannungselektrizität als Ersatz für die natürlichen Signale, die das Protein dazu veranlassen, sich zu falten und zusammenzusetzen, sowohl für seine normale Funktion im Gehirn als auch für den außer Kontrolle geratenen Prozess, der zu oft tödlichen Krankheiten führt.
„Diese Methode bietet Wissenschaftlern ein neues Mittel, um die dynamischen Veränderungen im Protein auszulösen und gleichzeitig zu beobachten, wenn es von gut zu schlecht übergeht“, sagte Daniel E. Morse, angesehener emeritierter Professor für Biochemie und Molekulargenetik und leitender Autor einer Veröffentlichung erscheint in der Zeitschrift für Biologische Chemie.
„Die Methode sollte weithin nützlich sein, um Moleküle und Bedingungen zu identifizieren, die unterschiedliche Trajektorien des Zusammenbaus bei einer Reihe verschiedener, aber verwandter Amyloiderkrankungen lenken“, sagte Eloise Masqulier, Hauptautorin des interdisziplinären Teams aus Studenten, Forschern und Fakultäten der Molekularbiologie und Chemie und Ingenieurwesen, darunter Esther Taxon, Sheng-Ping Liang, Yahya Al Sabeh, Lior Sepunaru und Michael J. Gordon.
Unter normalen Umständen ist Tau ein lösliches Protein, das in einer offenen, lockeren Konfiguration beginnt, wie ein Stück Schnur. Als Reaktion auf ein Signal falten sich Tau-Proteine zusammen und bauen sich nach und nach zusammen, wodurch sie sich an winzige zylindrische Strukturen – Mikrotubuli – binden können, die die Form der Neuronen unterstützen und Nährstoffe und Moleküle in die Zellen transportieren. In pathologischen Fällen geht das Signal jedoch zu weit, was dazu führt, dass sich das Protein unkontrolliert zusammensetzt und die unlöslichen Amyloidfilamente bildet, die zu neurofibrillären Knäueln innerhalb von Neuronen werden, deren Funktion unterbrechen und sie schließlich töten.
Unter Verwendung ihrer neuen Methode mit dem Kernteil (einem Peptid) von Tau konnten die Forscher einen kritischen „Wendepunkt“ zwischen normaler, reversibler Faltung und Anordnung und der irreversiblen, pathologischen Anordnung, die tauopathischen, neurodegenerativen Erkrankungen zugrunde liegt, beobachten und analysieren. Die Wissenschaftler setzten weniger als ein Volt elektrisches Potential ein, um die Hyperphosphorylierung (das krankheitsfördernde Signal) nachzuahmen, und lösten die Faltung des Tau-Peptids in ihren Laborexperimenten aus und stimmten sie fein ab. Dabei nutzten sie spektroskopische Methoden, um Details der Faltung und des fortschreitenden Zusammenbaus zur Bildung von Amyloid aufzudecken -ähnliche Filamente.
Im Gegensatz zu anderen Arten der Untersuchung von Proteinfaltung und -zusammenbau, wie Röntgenbeugung oder Kryo-Elektronenmikroskopie, die statische Momentaufnahmen der Prozesse liefern, während sie im Laufe der Zeit ablaufen, ermöglicht die neue elektrochemische Methode den Benutzern, Details des fortschreitenden Prozesses kontinuierlich zu beobachten und zu analysieren. dynamisches Falten und Zusammenfügen in Echtzeit, was die ersten direkten Beobachtungen der kritischen frühesten Schritte in diesen Prozessen ermöglicht. Auch im Gegensatz zu den meisten Techniken, die zuvor für Studien von Tau und seinem Kernpeptid verwendet wurden, ermöglicht das Verfahren die direkte Beobachtung dieser Prozesse ohne die Notwendigkeit zusätzlicher „Helfer“-Moleküle, da der elektrische Auslöser das natürliche Auslösesignal genau nachahmt.
Die Autoren berichten, dass die Technologie auch als Werkzeug zum schnelleren Testen und Identifizieren von Arzneimitteln und Antikörpern verwendet werden kann, die möglicherweise zur Vorbeugung oder Behandlung von Alzheimer und anderen Amyloiderkrankungen nützlich sind.
„Weil wir den Prozess nach Belieben einschalten und feinabstimmen können“, erklärte Morse, „können wir dieses System verwenden, um zu sehen, welche Moleküle bestimmte Phasen der Faltung und des Zusammenbaus verhindern oder blockieren könnten.“