Viele Menschen haben Infektionen durch E. coli erlebt, die vor allem als unangenehm und unangenehm empfunden werden. Bei manchen Patienten, etwa solchen mit Blutkrebs, besteht jedoch die Gefahr, dass die Bakterien in den Blutkreislauf gelangen. In diesen Fällen verläuft eine E. coli-Infektion zu oft tödlich. Die Sterblichkeitsrate beträgt 15-20 %.
Die vorherrschende Heilung für solche Infektionen ist der Einsatz von Antibiotika, die schädliche Auswirkungen auf das Mikrobiom des Patienten haben, das eine Schlüsselrolle für unser körperliches und emotionales Wohlbefinden spielt, und andere Nebenwirkungen haben. Darüber hinaus führen zunehmende Probleme mit Antibiotikaresistenzen dazu, dass solche Behandlungen bei der Behandlung von Infektionen weniger wirksam sind.
Ein internationales Wissenschaftlerteam hat nun den ersten veröffentlichten CRISPR-basierten Kandidaten (siehe Faktenbox) für ein zielgerichtetes Medikament entwickelt E coli direkt und lässt das Mikrobiom intakt. Ein neues Papier da Naturbiotechnologie mit dem Titel „Konstruierte Phagen mit antibakteriellem CRISPR-Cas selektiv reduzieren.“ E coli „Belastung bei Mäusen“ beschreibt die Entwicklung des Medikamentenkandidaten bis zu einem Stadium, in dem er für Tests am Menschen bereit ist.
Durch den umfassenden Einsatz der synthetischen Biologie entwickelte das Team vier bakterielle Viren, die mithilfe der CRISPR-Technologie die unerwünschten Bakterien präzise abtöten.
„Wir glauben, dass ein Medikament mit schmalem Wirkspektrum und diesen Eigenschaften unter anderem für Krebspatienten von großem Nutzen sein könnte, die häufig schwere Infektionen bekommen, die mit aktuellen Antibiotika schwer zu behandeln sind“, sagt Morten Otto Alexander Sommer, Professor an der DTU Biosustain, Co -Gründer von SNIPR Biome und Hauptautor des Artikels.
Die Arbeit wurde in Zusammenarbeit mit JAFRAL (Slowenien), JMI Laboratories (USA) und der Abteilung für Infektionskrankheiten bei Weill Cornell Medicine (USA) durchgeführt.
Zielgerichtete Phagen entwickeln E coli
Das hauptsächlich am SNIPR Biome ansässige Team durchmusterte eine Bibliothek von 162 natürlich vorkommenden Phagen (Viren, die bestimmte Bakterien abtöten; siehe Faktenbox). Sie fanden heraus, dass acht dieser Phagen beim Targeting vielversprechend waren E coli. Anschließend veränderten sie die Phagen durch Genbearbeitung, um ihre Zielfähigkeit zu verbessern E coli.
Ein Cocktail aus vier dieser Phagen, den sie SNIPR001 nannten, zielte sehr effektiv auf Bakterien in Biofilmen ab und reduzierte deren Anzahl E coli in einer Weise, die die natürlich vorkommender Phagen übertraf. Darüber hinaus zeigten sie, dass der Phagencocktail im Darm von Mäusen und Minischweinen gut vertragen wurde und gleichzeitig das Auftreten von E. coli reduzierte. SNIPR001 befindet sich derzeit in der klinischen Entwicklung und hat von der US-amerikanischen Food and Drug Administration den Fast-Track-Status (beschleunigte Prüfung) erhalten.
SNIPR001 besteht aus vier komplementären CAPs und ist ein neues Präzisionsantibiotikum, das selektiv wirkt E coli zur Vorbeugung einer Bakteriämie bei Patienten mit hämatologischem Krebs, bei denen das Risiko einer Neutropenie (niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen) besteht.
An erster Stelle stehen Blutkrebspatienten
Der Grund, warum diese neue Entwicklung für Blutkrebspatienten so aufregend ist, liegt in den Nebenwirkungen ihrer Chemotherapie. Es führt dazu, dass das Knochenmark des Patienten weniger Blutzellen produziert und es zu einer Entzündung des Darms kommt. Letzteres erhöht die Durchlässigkeit des Darms, sodass Bakterien aus dem Darm in den Blutkreislauf gelangen können. Diese Kombination von Nebenwirkungen macht den Patienten anfällig für Infektionen durch Bakterien wie z E coli. In solchen Fällen ist die
Heutzutage erhalten Risikopatienten (d. h. mit einem niedrigen Anteil an weißen Blutkörperchen) vor ihrer Chemotherapie Antibiotika-Behandlungen, in einigen Fällen jedoch E coli weist eine sehr hohe Resistenz gegen häufig verwendete Antibiotika auf. Außerdem haben die Antibiotika selbst mehrere Nebenwirkungen, die in manchen Fällen die Wirkung der Krebsbehandlungen verringern.
„Wir brauchen eine größere Vielfalt an Optionen zur Behandlung dieser Patienten, vorzugsweise solche, bei denen wir gezielt auf die verantwortlichen Bakterien abzielen können, um Nebenwirkungen zu vermeiden und die das Problem der Antibiotikaresistenz nicht verstärken“, sagt Morten Otto Alexander Sommer.
In den letzten Jahren haben Forscher aufgrund der zunehmenden Antibiotikaresistenz wieder auf den Einsatz von Phagen zur Behandlung von Infektionen zurückgegriffen. Bevor Antibiotika allgemein verfügbar waren, wurden Phagen in Ländern, die damals zur Sowjetunion gehörten, in großem Umfang eingesetzt und untersucht. Dennoch gebe es nur wenige klinische Studien und die Ergebnisse seien nicht überzeugend gewesen, heißt es in der Studie.
„Durch neue Technologien wie CRISPR ist der Einsatz von Phagen bei der Behandlung von Infektionen zu einem praktikablen Weg geworden. Wie unsere Ergebnisse zeigen, besteht Potenzial für die Verbesserung natürlich vorkommender Phagen durch Gentechnik. Ich hoffe, dass dieser Ansatz auch als Blaupause dienen kann.“ für neue antimikrobielle Wirkstoffe gegen resistente Krankheitserreger“, sagt Morten Otto Alexander Sommer.
CRISPR, Phagen und Phagentherapie
Mit der CRISPR-Technologie können Wissenschaftler DNA-Sequenzen in Zellen bearbeiten. Es basiert auf einem Abwehrmechanismus, den Bakterien auf natürliche Weise nutzen, um sich zu schützen. Die CRISPR-Technologie verwendet ein Molekül namens Cas9, das wie eine Schere funktioniert und DNA an einer bestimmten Stelle schneidet.
Nach dem Schnitt kann die DNA fixiert oder ein neues Stück hinzugefügt werden. Wissenschaftler können dieses Tool nutzen, um genetisch veränderte Organismen zu erschaffen, neue Wege zur Behandlung genetischer Krankheiten zu finden und mehr über die Funktionsweise von Genen zu erfahren.
Phagen sind winzige Viren, die bestimmte Bakterien abtöten können. Sie kommen überall auf der Erde vor und helfen dabei, Bakterienpopulationen und den Nährstoffkreislauf zu regulieren. Sie infizieren und töten Bakterien, und wenn die Bakterien absterben, geben sie Nährstoffe an die Umwelt ab.
Wissenschaftler verwenden Phagen zur Behandlung bakterieller Infektionen, was als Phagentherapie bezeichnet wird. Sie identifizieren und isolieren Phagen, die einen bestimmten Bakterienstamm abtöten können, und setzen sie zur Bekämpfung von durch diesen Stamm verursachten Infektionen ein.
Die Phagentherapie hat im Vergleich zu Antibiotika einige Vorteile, z. B. die gezielte Bekämpfung bestimmter Bakterien ohne Nebenwirkungen und möglicherweise die Verringerung der Antibiotikaresistenz.
Hintergrund: Ein Überblick über den SNIPR001-Erstellungsprozess
- Natürlich vorkommende Phagen werden gegen eine Reihe von getestet E coli Stämme.
- Phagen mit breiter Aktivität gegen E coli sind Schwanzfasern, die mit CRISPR-Cas-Systemen konstruiert und/oder ausgerüstet sind, die spezifische Sequenzen enthalten E coliwodurch CAPs (Cas-bewaffnete Phagen) entstehen.
- Diese CAPs werden auf Wirtsspektrum, In-vivo-Wirksamkeit und CMC-Spezifikationen getestet.
