Die Resistenz gegen antimikrobielle Mittel stellt laut der Weltgesundheitsorganisation eine der 10 größten globalen Bedrohungen für die öffentliche Gesundheit dar, und Wissenschaftler haben sich bemüht, neue Mittel zu finden, um die tödlichsten arzneimittelresistenten Infektionen zu heilen. Eine von einem Wissenschaftler der University of Maryland in Zusammenarbeit mit dem National Institute of Allergy and Infectious Diseases geleitete Forschung legt nahe, dass die Verringerung der Virulenz bei arzneimittelresistenten Infektionen anstelle des Versuchs, Bakterien direkt abzutöten, einen alternativen Behandlungsansatz bieten könnte.
Ihre Studie enthüllte, wie zwei Proteine es dem Methicillin-resistenten Bakterium Staphylococcus aureus (MRSA) ermöglichen, die Giftstoffe auszuscheiden, die Menschen krank machen. Die Forschung legt nahe, dass Therapien, die auf diese beiden Proteine abzielen, MRSA deaktivieren könnten, wodurch es weniger tödlich und möglicherweise sogar harmlos wird. Ein solcher Ansatz würde auch das Risiko der Förderung von Antibiotikaresistenzen verringern.
Das Papier, das am 13. Februar 2023 im veröffentlicht wurde Proceedings of the National Academy of Sciences deutet darauf hin, dass ähnliche Mechanismen in anderen Bakterien existieren könnten, was auf das Potenzial für einen neuen Ansatz zur Behandlung anderer bakterieller Infektionen hinweist.
„Wir suchten nach einer alternativen Herangehensweise an MRSA“, sagte Seth Dickey, Assistenzprofessor an der UMD-Abteilung für Veterinärmedizin und Hauptautor der Studie. „Wir wollten verstehen, wie das Bakterium Krankheiten verursacht, um zu sehen, ob wir direkt in die Virulenzfaktoren eingreifen könnten, die der Käfer produziert. Wenn wir ihn entschärfen können, müssen wir uns möglicherweise keine Sorgen darüber machen, dass er antimikrobiellen Wirkstoffen ausweicht.“
Eine antimikrobielle Resistenz entsteht, wenn eine medikamentöse Behandlung einige, aber nicht alle Bakterienzellen zerstört. Die verbleibenden Bakterien neigen dazu, eine gewisse natürliche Resistenz zu haben. Wenn sie also die Möglichkeit haben, sich wieder anzusiedeln, wird die nächste Infektion angesichts von Antibiotika stärker sein. Diese unbeabsichtigte selektive Züchtung hat zu Superkeimen wie MRSA und multiresistenter Tuberkulose geführt.
Ein Ansatz zur Behandlung einer Infektion, der sie weniger schädlich macht, ohne sie abzutöten, könnte das Potenzial für eine solche selektive Züchtung eliminieren. Bei MRSA wurden diese Bemühungen durch die Tatsache behindert, dass das Bakterium mehrere Arten von Toxinen im Überfluss produziert. Jeden Mechanismus zu verstehen und abzuschalten ist eine enorme Herausforderung. Also beschlossen Dickey und seine Kollegen, nicht zu untersuchen, wie die Zellen Toxine produzieren, sondern wie sie diese Toxine in ihren Wirt abgeben.
Frühere Arbeiten von Dickey und anderen Teams fanden heraus, dass zwei Proteine als Fähren dienen, um die Toxinmoleküle durch die bakterielle Zellmembran nach außen zu transportieren. Aber es war unklar, warum es zwei Transportproteine gab und wie sie funktionierten. Ohne dieses Verständnis können Wissenschaftler keine Therapien entwickeln, um die Ausscheidung von Toxinen zu verhindern.
Um den Mechanismus zu verstehen, der im Spiel ist, entfernten Dickey und sein Team jeden Transportertyp durch Gentechnik und beobachteten, wie MRSA-Zellen Toxine absonderten. Sie entdeckten, dass ein Transportprotein hydrophile oder wasserliebende Toxine, die im Zytoplasma der Zelle schwimmen, sammelt und sie durch die Zellmembran befördert. Wenn dieser Transporter fehlte, sammelten sich weiterhin hydrophile Toxine in den MRSA-Zellen, wo sie sowohl für MRSA als auch für jeden potenziellen Wirt harmlos sind.
Als das Team das zweite hydrophobe oder wasserabweisende Transportprotein entfernte, sammelten sich Giftstoffe in der Zelle an. Dies ist von Bedeutung, da diese Toxine dazu neigen, sich aus dem wässrigen Zytoplasma herauszubewegen und sich in der öligeren Zellmembran festzusetzen. Und dort richten MRSA-Toxine ihren Schaden an, an Wirtszellen und an MRSA-Zellen. Ohne das zweite Transportprotein werden MRSA-Zellen also durch ihre eigenen hydrophoben Toxine geschädigt.
Dies deutet darauf hin, dass zukünftige Therapeutika, die auf einen Transporter abzielen, die Virulenz verringern könnten, und Therapeutika, die auf den zweiten Transporter abzielen, die Virulenz verringern und gleichzeitig eine antibiotische Wirkung haben könnten.
Die Ergebnisse der Studie haben Auswirkungen über MRSA hinaus. Als die Forscher die Genome einer Vielzahl anderer Bakterien untersuchten, stellten sie fest, dass viele Gene für die Produktion eines dualen Transportproteinsystems aufweisen, ähnlich dem, das sie in MRSA gefunden haben.