Viren nutzen das molekulare Repertoire der Wirtszelle zur Replikation. Das wollen Forscher des Exzellenzclusters ImmunoSensation2 der Universität Bonn gemeinsam mit japanischen Forschern für die Behandlung der Influenza nutzen. Das Team um Prof. Hiroki Kato vom Institut für Kardiovaskuläre Immunologie des Universitätsklinikums Bonn hat einen Wirkstoff identifiziert, der die körpereigene Methyltransferase MTr1 hemmt und damit die Vermehrung von Influenzaviren einschränkt. Die Verbindung erwies sich in Lungengewebepräparaten und Mausstudien als wirksam und zeigte synergistische Effekte mit bereits zugelassenen Influenza-Medikamenten. Die Studie ist jetzt in der Fachzeitschrift erschienen Wissenschaft.
Viren benötigen zur Vermehrung eine Wirtszelle. Dort bringen sie ihre genetische Information in Form der Nukleinsäuren DNA oder RNA ein. Diese molekularen Baupläne werden in der Wirtszelle verwendet, um neue Viren zu produzieren. Um fremde von eigenen Nukleinsäuren zu unterscheiden, verwendet die Zelle eine Art Markierungssystem. Eigene RNA beispielsweise wird mit einer molekularen Kappe versehen, die sie als ungefährlich ausweist. Dadurch kann das Immunsystem gezielt auf Bedrohungen reagieren.
Die gestohlene Mütze
Die Molekülkappe ist ein methyliertes Nukleosid: Ein kleines Molekül, das am Ende der RNA-Kette befestigt ist. Die so markierte RNA löst keine Immunantwort aus. Befindet sich jedoch RNA in der Zelle, der die Cap-Struktur fehlt, wird sie vom Immunrezeptor RIG-I erkannt und das Immunsystem alarmiert. Um dem zu entkommen, haben Influenzaviren einen speziellen Mechanismus entwickelt. Sie stehlen die molekulare Kappe von zellulären RNA-Molekülen und übertragen sie auf ihre eigene RNA. Dieser Vorgang wird Cap-Snatching genannt.
Influenza benötigt zelluläre Enzyme für die Replikation
Das Enzym MTr1 verleiht zellulärer mRNA eine Cap-Struktur und fungiert damit als „Nukleinsäure-Marker“ der Zelle. Das Team um Prof. Hiroki Kato vom Institut für Kardiovaskuläre Immunologie des Universitätsklinikums Bonn konnte nun zeigen, wie sehr Influenzaviren von der Funktion des Enzyms MTr1 abhängen. „Während andere Viren wie SARS-CoV-2 in der Lage sind, ihre RNA-Moleküle selbst zu verschließen, verlassen sich Influenzaviren darauf, vorhandene Kappen zu stehlen“, sagt Yuta Tsukamoto, Hauptautorin des Papiers. „Ist die Funktion von MTr1 in der Zelle gestört, stehen keine Caps zur Übertragung auf virale RNA zur Verfügung.“ Die Aktivität von MTr1 ist somit essentiell für die Vermehrung des Influenzavirus in der Zelle.
Neuer Inhibitor hemmt die Virusreplikation
Diese Abhängigkeit wollen die Forscher für die Behandlung von grippalen Infekten nutzen. Dazu suchten sie nach Inhibitoren, die MTr1 spezifisch hemmen. Das Team untersuchte, wie sich die Substanzen im infizierten Gewebe auf die Menge der produzierten Viruspartikel auswirken. Dies testeten die Forscher sowohl in Mausmodellen als auch in menschlichen Lungengewebepräparaten. Diese sogenannten Lungenexplantate stammen von Patienten, die sich einer Lungenoperation unterzogen haben. „Unter Tausenden von Kandidaten konnten wir ein Molekül identifizieren, das MTr1 in menschlichen Lungenexplantaten und auch in vivo in Mäusen hemmt und so die Influenza-Replikation eindämmt“, berichtet Prof. Hiroki Kato, Mitglied des Exzellenzclusters ImmunoSensation2 an der Universität von Bonn.
Der Hemmstoff ist ein Derivat des Naturstoffs Trifluormethyltubercidin (TFMT), der von Bakterien der Gattung Streptomyces produziert wird. „Wir hoffen, dass diese Studie zur Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für Influenza führen wird“, sagt Prof. Hiroki Kato. In der vorliegenden Studie konnten die Forscher bereits zeigen, dass TFMT zusammen mit zugelassenen Medikamenten gegen Influenza-Infektionen wirkt. Bezüglich der Anzahl der im Gewebe produzierten Viruspartikel konnte sogar ein deutlicher synergistischer Effekt gezeigt werden.
Beteiligte Institutionen und Finanzierung:
An der Studie waren neben der Universität Bonn und dem Universitätsklinikum Bonn die Hokkaido University (Japan), das National Institute of Infectious Diseases Tokyo (Japan), das National Institute of Advanced Industrial Science and Technology Tokyo (Japan), die University of Tsukuba (Japan), Aarhus University (Dänemark), Academia Sinica Taipei (Taiwan) sowie die Universitäten Münster, Marburg und Freiburg, die Technische Universität München und das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF). Die Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und der Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) gefördert.