Wissenschaftler des National Human Genome Research Institute (NHGRI) und des Programms für nicht diagnostizierte Krankheiten (UDP) des NIH identifizierten drei Kinder mit der Krankheit, zwei Geschwister und ein nicht verwandtes Kind. Die drei Kinder hatten alle Probleme mit der motorischen Koordination und der Sprache, und ein Kind hatte Anomalien im Kleinhirn, dem Teil des Gehirns, der unter anderem an komplexen Bewegungen beteiligt ist. Zusätzlich hatten alle Kinder Mutationen in beiden Kopien des ATG4D Gen.
ATG4D unterstützt den zellulären Haushaltprozess namens Autophagie, mit dem Zellen beschädigte Proteine und andere defekte Teile der Zelle abbauen und recyceln, um gesund zu bleiben. Autophagie ist ein grundlegender Prozess, der von Zellen im ganzen Körper genutzt wird, aber Neuronen sind für ihr Überleben besonders auf Autophagie angewiesen. Allerdings ist wenig darüber bekannt, wie ATG4D trägt zu gesunden Neuronen bei.
Die erste Neigung von ATG4DDie Auswirkungen von auf die Gesundheit des Gehirns stammen aus einer Studie aus dem Jahr 2015, in der Forscher eine genetische neurologische Erkrankung bei Lagotto-Romagnolo-Hunden identifizierten, einer italienischen Rasse, die für ihr flauschiges Fell und ihre Fähigkeiten zur Trüffelsuche bekannt ist. Die betroffenen Hunde hatten abnormales Verhalten, Atrophie des Kleinhirns, Probleme mit der motorischen Koordination und Augenbewegung und ATG4D Mutationen.
Während diese Studie aus dem Jahr 2015 das Forschungsinteresse an belebte ATG4D’s Rolle im Gehirn, Wissenschaftler mussten noch eine Verbindung herstellen ATG4D für jede neurologische Erkrankung beim Menschen.
„Unter den genetischen Krankheiten haben wir viele der am unteren Ende hängenden Früchte gelöst“, sagte May Christine Malicdan, MD, Ph.D., NHGRI-Wissenschaftlerin und leitende Autorin der Studie. „Jetzt greifen wir nach den höheren Früchten – Gene wie ATG4D die schwieriger zu analysieren sind – und wir haben die genomischen und zellulären Werkzeuge dafür.“
Computational Analysen sagten voraus, dass die drei Kinder ATG4D Mutationen würden dysfunktionale Proteine produzieren. Allerdings spielen drei andere Gene im menschlichen Genom sehr ähnliche Rollen ATG4D, und in einigen Zellen können diese anderen Gene einen Verlust von kompensieren ATG4D.
Während alle Zellen im Körper das gleiche Genom teilen, sind einige Gene für bestimmte Zellen wichtiger. Als die Forscher die Kinder untersuchten ATG4D Mutationen in Hautzellen hatten die Varianten keinen Einfluss auf den Recyclingprozess der Zellen, aber das trifft möglicherweise nicht auf das Gehirn zu.
„Das Gehirn ist so komplex und Neuronen haben sehr spezialisierte Funktionen. Um diese Funktionen zu erfüllen, verwenden verschiedene Neuronen unterschiedliche Gene, sodass Änderungen in redundanten Genen große Auswirkungen auf das Gehirn haben können“, sagte Malicdan.
Um Zellen zu simulieren, die stärker darauf angewiesen sind ATG4Dlöschten die Forscher die ähnlichen Gene in im Labor gezüchteten Zellen und fügten dann die der Kinder ein ATG4D Mutationen. Die Forscher bestimmten die Zellen mit den Kindern ATG4D Mutationen konnten die notwendigen Schritte für die Autophagie nicht durchführen, was darauf hindeutet, dass die Symptome der Kinder wahrscheinlich durch unzureichendes zelluläres Recycling verursacht werden.
Trotzdem viel über ATG4D Bleibt unbekannt. „Viele wichtige zelluläre Prozesse wie die Autophagie haben wir nur aus der Vogelperspektive“, sagt Malicdan. Eine seltene Krankheit, die Veränderungen in einem Gen beinhaltet, kann dabei helfen, herauszufinden, wie dieses Gen in einem allgemein wichtigen zellulären Prozess wirkt.
Andere Komponenten der Autophagie sind an häufigen neurologischen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit beteiligt. Das Wissen um diese seltene neurologische Erkrankung könnte zu neuen Forschungsansätzen führen ATG4D’s Beteiligung an häufigeren Erkrankungen.
„Das ist die Millionen-Dollar-Frage in der Erforschung seltener Krankheiten“, sagte Malicdan. „Seltene Krankheiten können uns helfen, biologische Wege zu verstehen, damit wir besser verstehen können, wie diese Wege zu anderen seltenen und häufigen Erkrankungen beitragen.“
NIH-Forscher und Kliniker arbeiten weiterhin mit den Kindern in dieser Studie, und die Forscher zielen darauf ab, mehr Patienten zu identifizieren. Behandlungen sind viele Schritte entfernt, aber indem Sie mehr darüber erfahren ATG4D und Autophagie können Forscher möglicherweise neue Behandlungen für diese und andere Erkrankungen entwickeln, die Autophagiewege betreffen.