Krebsbehandlungen bewegen sich seit langem in Richtung Personalisierung – das Finden der richtigen Medikamente, die für den einzigartigen Tumor eines Patienten wirken, basierend auf spezifischen genetischen und molekularen Mustern. Viele dieser zielgerichteten Therapien sind hochwirksam, aber nicht für alle Krebsarten verfügbar, einschließlich nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLCs), der eine genetische LKB1-Mutation aufweist. Eine neue Studie unter der Leitung von Professor Reuben Shaw vom Salk Institute und der ehemaligen Postdoktorandin Lillian Eichner, jetzt Assistenzprofessorin an der Northwestern College, ergab, dass das von der FDA zugelassene Trametinib und Entinostat (das sich derzeit in klinischen Studien befindet) zusammen verabreicht werden können, um weniger und weniger zu produzieren Tumoren bei Mäusen mit LKB1-mutiertem NSCLC.
Die Ergebnisse wurden in veröffentlicht Wissenschaftliche Fortschritte am 17. März 2023.
„Bei Fällen von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit der LKB1-Mutation sind Usual-Chemotherapien und Immuntherapien nicht wirksam“, sagt Shaw, Senior- und Co-korrespondierender Autor der Studie und Direktor des Salk’s Most cancers Heart. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass es eine Möglichkeit gibt, diese Fälle mit Medikamenten anzusprechen, die von der FDA zugelassen sind oder sich bereits in klinischen Studien befinden, sodass diese Arbeit problemlos für eine klinische Studie am Menschen verwendet werden könnte.“
Etwa 20 Prozent aller NSCLCs haben die LKB1-Genmutation, used to be bedeutet, dass es derzeit keine wirksamen zielgerichteten Therapien für Patienten mit dieser Krebsart auf dem Markt gibt. Um eine Therapie zu entwickeln, die auf die LKB1-Mutation abzielen könnte, wandten sich die Forscher Histon-Deacetylasen (HDACs) zu. HDACs sind Proteine, die mit Tumorwachstum und Krebsmetastasierung assoziiert sind, mit charakteristischer Überexpression in soliden Tumoren. Mehrere HDAC-Hemmer-Medikamente sind bereits von der FDA für bestimmte Formen von Lymphomen zugelassen (sicher für den Menschen), aber es fehlen Daten über ihre Wirksamkeit bei soliden Tumoren oder darüber, ob Tumore mit spezifischen genetischen Veränderungen ein erhöhtes therapeutisches Potenzial aufweisen könnten.
Basierend auf früheren Erkenntnissen, die das LKB1-Gen mit drei anderen HDACs verbinden, die alle auf HDAC3 angewiesen sind, führte das Crew zunächst eine genetische Analyse von HDAC3 in Mausmodellen von NSCLC durch und entdeckte eine unerwartet entscheidende Rolle für HDAC3 in mehreren Modellen. Nachdem festgestellt wurde, dass HDAC3 entscheidend für das Wachstum der schwer zu behandelnden LKB1-mutierten Tumore ist, untersuchten die Forscher als nächstes, ob die pharmakologische Blockierung von HDAC3 eine ähnlich starke Wirkung erzielen könnte.
Das Crew struggle neugierig darauf, zwei Medikamente zu testen, Entinostat (ein HDAC-Inhibitor in klinischen Studien, der bekanntermaßen auf HDAC1 und HDAC3 abzielt) und das von der FDA zugelassene Trametinib (ein Inhibitor für eine andere Klasse von Enzymen im Zusammenhang mit Krebs). Tumore werden oft schnell resistent gegen Trametinib, aber die gleichzeitige Behandlung mit einem Medikament, das ein Protein stromabwärts von HDAC3 hemmt, hilft, diese Resistenz zu reduzieren. Da dieses Protein auf HDAC3 angewiesen ist, glaubten die Forscher, dass ein Medikament, das auf HDAC3 abzielt – wie Entinostat – auch helfen würde, die Trametinib-Resistenz zu bewältigen.
Nach der 42-tägigen Behandlung von Mäusen mit LKB1-mutiertem Lungenkrebs mit unterschiedlichen Behandlungsschemata stellte das Crew fest, dass Mäuse, denen sowohl Entinostat als auch Trametinib verabreicht wurden, 79 Prozent weniger Tumorvolumen und 63 Prozent weniger Tumore in ihren Lungen hatten als die unbehandelten Mäuse. Darüber hinaus bestätigte das Crew, dass Entinostat eine praktikable Behandlungsoption in Fällen ist, in denen ein Tumor gegen Trametinib resistent ist.
„Wir dachten, dass die gesamte HDAC-Enzymklasse direkt mit der Ursache von LKB1-mutiertem Lungenkrebs in Verbindung steht. Aber wir kannten die spezifische Rolle von HDAC3 beim Lungentumorwachstum nicht“, sagt Erst- und Mitautor Eichner. „Wir haben jetzt gezeigt, dass HDAC3 bei Lungenkrebs essentiell ist und dass es eine medikamentöse Schwachstelle bei therapeutischer Resistenz darstellt.“
Die Ergebnisse könnten zu klinischen Studien führen, um das neue Regime am Menschen zu testen, da sich Entinostat bereits in klinischen Studien befindet und Trametinib von der FDA zugelassen ist. Wichtig ist, dass Shaw diese Entdeckung als transformativ für Krebsarten über NSCLC hinaus sieht, mit potenziellen Anwendungen bei Lymphomen, Melanomen und Bauchspeicheldrüsenkrebs.
„Unser Hard work hat sich diesem Projekt jahrelang gewidmet und kleine und bedeutende Schritte in Richtung dieser Ergebnisse unternommen“, sagt Shaw, Inhaber des William R. Brody-Lehrstuhls. „Dies ist wirklich eine Erfolgsgeschichte dafür, wie grundlegende Entdeckungswissenschaften in nicht allzu ferner Zukunft zu therapeutischen Lösungen führen können.“
„Mein unabhängiges Hard work hat das Glück, Teil des Lurie Most cancers Heart an der Feinberg College of Medication an der Northwestern College zu sein, das die translationale Forschung sehr unterstützt. Wir hoffen, dass dieses Umfeld die Einleitung einer klinischen Studie auf der Grundlage dieser Ergebnisse erleichtern wird.“ “, sagt Eicher.
Weitere Autoren sind Stephanie D. Curtis, Sonja N. Brun, Joshua T. Baumgart, Elijah Trefts, Debbie S. Ross und Tammy J. Rymoff von Salk; und Caroline Okay. McGuire und Irena Gushterova von der Northwestern College.
Die Arbeit wurde von den Nationwide Institutes of Well being (R35CA220538, P01CA120964, K22CA251636, 5T32CA009370, 5F32CA206400, CCSG P30CA014195 und CCSG P30CA23100), Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Accept as true with (#2012-PG-MED002), American Most cancers Society (PF-15-037-01-DMC) und der Chapman Basis.