Computersoftware, die an der Washington University School of Medicine in St. Louis entwickelt wurde, kann vorhersagen, was mit komplexen Gennetzwerken passiert, wenn einzelne Gene fehlen oder mehr als gewöhnlich angewählt werden. Solche genetischen Netzwerke spielen eine Schlüsselrolle in der frühen embryonalen Entwicklung, indem sie Stammzellen dazu bringen, bestimmte Zelltypen zu bilden, die dann Gewebe und Organe bilden. Die Kartierung der Rollen einzelner Gene in diesen Netzwerken ist der Schlüssel zum Verständnis einer gesunden Entwicklung und zum Finden von Wegen, beschädigte Zellen und Gewebe nachwachsen zu lassen. Ebenso könnte das Verständnis genetischer Fehler Einblicke in Geburtsfehler, Fehlgeburten oder sogar Krebs geben.
Solche genetischen Experimente – typischerweise im Labor an Tiermodellen wie Mäusen und Zebrafischen durchgeführt – sind seit Jahrzehnten eine tragende Säule der entwicklungsbiologischen Forschung. In Tierversuchen, in denen ein Gen fehlt oder überexprimiert ist, kann man viel über die Funktion eines Gens lernen, aber diese Experimente sind auch teuer und zeitaufwändig.
Im Gegensatz dazu die neu entwickelte Software namens CellOracle – beschrieben am 8. Februar in der Zeitschrift Natur — Hunderte von genetischen Experimenten in wenigen Minuten modellieren und Wissenschaftler dabei unterstützen, Schlüsselgene zu identifizieren, die eine wichtige Rolle bei der Entwicklung spielen, aber von älteren, langsameren Techniken möglicherweise übersehen wurden. CellOracle ist Open Source, wobei der Code und Informationen über die Software unter diesem Link verfügbar sind.
„Die wissenschaftliche Gemeinschaft hat genügend Daten aus Tierversuchen gesammelt, sodass wir jetzt mehr tun können, als biologische Vorgänge zu beobachten – wir können Computermodelle erstellen, wie Gene miteinander interagieren, und vorhersagen, was passieren wird, wenn ein Gen fehlt“, sagte der leitende Autor Samantha A. Morris, PhD, außerordentliche Professorin für Entwicklungsbiologie und Genetik. „Und wir können dies ohne experimentelle Eingriffe tun. Sobald wir ein wichtiges Gen identifiziert haben, müssen wir noch die Laborexperimente durchführen, um den Befund zu bestätigen. Aber diese Computermethode hilft Wissenschaftlern, die Gene einzugrenzen, die am wichtigsten sind.“
CellOracle, das kürzlich in einem Technologiefeature in der Zeitschrift enthalten war Natur, ist eines von mehreren relativ neuen Softwaresystemen, die entwickelt wurden, um Einblicke in die zelluläre Genregulation zu modellieren. Anstatt einfach die Netzwerke zu identifizieren, ist CellOracle einzigartig in seiner Fähigkeit, Forscher testen zu lassen, was passiert, wenn ein Netzwerk auf eine bestimmte Weise gestört wird.
Morris und ihr Team machten sich die bekannten Entwicklungsprozesse der Blutzellenbildung bei Mäusen und Menschen und der Embryonalentwicklung bei Zebrafischen zunutze, um zu validieren, dass CellOracle richtig funktioniert. Ihre Studien in Zusammenarbeit mit dem Labor der Co-Autorin und Zebrafisch-Entwicklungsexpertin Lilianna Solnica-Krezel, PhD, der Alan A. und Edith L. Wolff Distinguished Professor und Leiterin der Abteilung für Entwicklungsbiologie, deckten auch neue Rollen für bestimmte Gene auf in der Entwicklung von Zebrabärblingen, die zuvor nicht identifiziert worden waren.
Und in einem verwandten Artikel online in der Zeitschrift Stem Cell Reports verwendeten Morris und ihre Kollegen CellOracle, um vorherzusagen, was passiert, wenn bestimmte Gene über ihre üblichen Expressionsniveaus hinaus angewählt werden.
„Wir fanden heraus, dass wir Hautzellen in einen Zelltyp umwandeln können, der geschädigte Darm- und Leberschäden reparieren kann, wenn wir zwei spezifische Gene anwählen“, sagte Morris. „In Bezug auf die regenerative Medizin sind diese Vorhersagewerkzeuge wertvoll, um zu modellieren, wie wir Zellen so umprogrammieren können, dass sie zu Zelltypen werden, die die Heilung nach Verletzungen oder Krankheiten fördern können.“
Laut Morris sind die meisten Labormethoden zur Umwandlung von Stammzellen in andere Zelltypen wie Blutzellen oder Leberzellen ineffizient. Vielleicht 2% der Zellen kommen am gewünschten Ziel an. Tools wie CellOracle können Wissenschaftlern dabei helfen, zu erkennen, welche Faktoren dem Cocktail hinzugefügt werden sollten, um mehr Zellen in den gewünschten Zelltyp zu führen, z. B. solche, die in der Lage sind, den Darm und die Leber zu reparieren.
Derzeit kann CellOracle die Zellidentität in mehr als 10 verschiedenen Arten modellieren, darunter Menschen, Mäuse, Zebrafische, Hefen, Hühner, Meerschweinchen, Ratten, Fruchtfliegen, Spulwürmer, die Arabidopsis-Pflanze und zwei Froscharten.
„Wir erhalten viele Anfragen, verschiedene Arten hinzuzufügen“, sagte Morris. „Wir arbeiten daran, Axolotl hinzuzufügen, eine Art Salamander. Sie sind coole Tiere, um die Regeneration zu untersuchen, da sie in der Lage sind, ganze Gliedmaßen und andere komplexe Organe und Gewebe nachwachsen zu lassen.“