Krebs ist eine Krankheit, die durch Genmutationen verursacht wird. Diese mutierten Gene bei Krebs lassen sich in zwei Hauptkategorien einteilen: Tumorsuppressoren und Onkogene. Mutationen in Tumorsuppressorgenen können Tumoren ein unkontrolliertes Wachstum ermöglichen – ein Fall ohne Bremsen – während Mutationen in Onkogenen die Zellproliferation aktivieren und das Gaspedal ganz durchdrücken können.
Forscher, die Mutationen in Tumorsuppressorgenen untersuchen, haben p53, dem am häufigsten mutierten Tumorsuppressorgen bei Krebserkrankungen des Menschen, besondere Aufmerksamkeit gewidmet. In den letzten zwei Jahrzehnten wurde viel Mühe darauf verwendet, biologisch zielgerichtete Therapien zu entwickeln, die p53 spezifisch aktivieren.
Obwohl die Forschung gezeigt hat, dass diese Therapien bei der Induktion der p53-Aktivität wirksam sind, können sie im Allgemeinen keine Krebszellen abtöten. Wie bei anderen biologisch zielgerichteten Therapien beobachtet, hat sich gezeigt, dass die Aktivierung von p53 das Tumorwachstum für einen bestimmten Zeitraum stoppt, aber die Zellen mutieren schließlich und werden gegen die Behandlung resistent.
Neue Forschungsergebnisse von Wissenschaftlern des Cancer Center der University of Colorado beleuchten die wirksamen Mechanismen, die verhindern, dass die p53-Aktivierung einen effektiven Krebszelltod auslöst. Sie zeigen, dass die Hemmung von zwei unterschiedlichen Repressoren von p53 den Tod von Krebszellen durch die Aktivierung eines komplementären Gennetzwerks hervorrufen kann, das als integrierte Stressreaktion bekannt ist.
„Wenn Sie sowohl den Hauptrepressor von p53, bekannt als MDM2, als auch seinen Nebenrepressor, bekannt als PPM1D, blockieren, funktioniert p53 viel besser in Bezug auf die Induktion des Todes von Krebszellen, und diese verstärkte Tötungsaktivität erfordert die integrierte Stressreaktion“, erklärt Joaquin Espinosa. PhD, Professor für Pharmakologie an der CU School of Medicine, Direktor des Linda Crnic Institute for Down-Syndrom und leitender Autor der Studie. „Dies ist ein wichtiger Schritt, um p53-basierte, biologisch zielgerichtete Therapien effektiver zu machen.“
Absterben von Krebszellen herbeiführen
Diese Entwicklung ist ein wichtiger Meilenstein in fast zwei Jahrzehnten Forschung, die von Dr. Zdenek Andrysik, einem Assistenzprofessor für Pharmakologie an der CU School of Medicine, und anderen Mitgliedern des Espinosa-Labors durchgeführt wurde. Ihre und andere Forschungen haben daran gearbeitet, die Rolle von MDM2 und PPM1D, zwei Proteinen, die p53 in Tumorzellen unterdrücken, und die Mechanismen zu verstehen, durch die ihre Hemmung zum Tod von Krebszellen führt.
„Es wurde bereits festgestellt, dass MDM2 ein wichtiger Repressor und PPM1D ein untergeordneter ist“, erklärt Espinosa. „Lange Zeit bestand die Hoffnung, dass es ausreichen würde, nur den wichtigsten Repressor zu hemmen. Es wurde viel Mühe in die Entwicklung kleiner Moleküle investiert, die MDM2 blockieren, Millionen von Dollar wurden ausgegeben, aber diese Medikamente schnitten in klinischen Studien schlecht ab.“
Die Forscher wandten sich dann kleineren Repressoren zu, einschließlich PPM1D. „Über PPM1D und andere kleinere Repressoren von p53 ist viel weniger bekannt“, sagt Andrysik, „aber es wurde schnell klar, dass p53 effektiv den Tod von Krebszellen herbeiführen kann, wenn man sowohl MDM2 als auch PPM1D hemmt waren unbekannt.“
Verständnis der Mechanismen
Espinosa und Andrysik konnten zeigen, dass die Hemmung von MDM2 und PPM1D die integrierte Stressreaktion aktiviert, einen Signalweg, der ein Protein namens ATF4 stimuliert. Sie zeigten ferner, dass ATF4 mit p53 zusammenarbeitet und zusammenarbeitet, um den Tod von Krebszellen zu verursachen.
Die Hemmung von MDM2 und PPM1D und damit die Möglichkeit, dass p53 mit ATF4 zusammenarbeitet, um Krebszellen zum Absterben zu bringen, hat sich im Labor für mehrere Krebsarten als vielversprechend erwiesen, sagt Andrysik. Diese mechanistische Einsicht offenbarte schnell zusätzliche pharmakologische Strategien, um den Tod von Krebszellen zu induzieren.
So haben Andrysik und Espinosa beispielsweise das ursprünglich als HIV-Therapie zugelassene Medikament Nelfinavir umfunktioniert. „Jetzt wissen wir, dass Nelfinavir die integrierte Stressreaktion aktiviert und somit eine großartige Kombination mit MDM2-Hemmern wird“, sagt Espinosa.
Andrysik und Espinosa setzen ihre Forschung fort, um mehr über die Mechanismen der synergistischen Reaktion zu verstehen, die auftritt, wenn MDM2 und PPM1D gehemmt und p53 aktiviert werden. „Unsere Daten zeigen, dass Krebszellen besonders anfällig für diese duale Aktivierung von p53 und der integrierten Stressreaktion sind, die ein therapeutisches Fenster in der Klinik bieten könnte, indem normale Zellen von der tödlichen Wirkung von p53 verschont werden“, sagt Andrysik.
Espinosa fügt hinzu, dass „ein heiliger Gral der Krebsforschung die Wiederherstellung der p53-Aktivität war, um eine Tumorregression zu induzieren. Je mehr wir über die bei Krebs mutierten Gene und Proteine erfahren, desto besser können wir erkennen, wann die Bremsen versagen und sie wiederherstellen, oder wenn das Gaspedal ganz durchgetreten ist, und es mit gezielten Inhibitoren anheben.“