Haben Sie sich jemals gefragt, wie Medikamente ihre Ziele erreichen und ihre Funktion in unserem Körper erfüllen? Wenn ein Arzneimittelmolekül oder ein Ligand eine Nachricht ist, ist ein Posteingang typischerweise ein Rezeptor in der Zellmembran. Ein solcher Rezeptor, der an der Weiterleitung molekularer Signale beteiligt ist, ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR). Etwa ein Drittel der bestehenden Medikamente wirken, indem sie die Aktivierung dieses Proteins kontrollieren. Japanische Forscher entdecken nun eine neue Möglichkeit, GPCR zu aktivieren, indem sie Formänderungen im intrazellulären Bereich des Rezeptors auslösen. Dieses neue Verfahren kann Forschern dabei helfen, Medikamente mit weniger oder keinen Nebenwirkungen zu entwickeln.
Wenn die Zellmembran wie ein Oreo-Keks-Sandwich ist, ist GPCR wie eine Schlange mit sieben Segmenten, die in die Keks-Sandwich-Oberfläche hinein und aus ihr heraus wandern. Die extrazellulären Schleifen sind der Posteingang für Nachrichten. Wenn ein Nachrichtenmolekül an die extrazelluläre Seite des Rezeptors bindet, löst es eine Formänderung aus, die G-Proteine und das an der intrazellulären Seite des Rezeptors gebundene ß-Arrestin-Protein aktiviert. Wie ein molekulares Relais werden die Informationen weitergegeben und beeinflussen verschiedene Körperprozesse. Auf diese Weise sehen, riechen und schmecken wir, was Lichtempfindungen, Gerüche und Geschmacksbotschaften sind.
Unerwünschte Nebenwirkungen treten auf, wenn Medikamente, die auf GPCRs wirken, mehrere Signalwege und nicht einen bestimmten Zielweg aktivieren. Deshalb liegt der Schwerpunkt der Medikamentenentwicklung auf der Aktivierung spezifischer molekularer Signalwege innerhalb von Zellen. Eine Möglichkeit, Spezifität zu erreichen, könnte darin bestehen, den GPCR von innerhalb der Zelle statt von außerhalb der Zelle zu aktivieren. Bisher gab es jedoch keine Hinweise auf eine direkte Aktivierung nur der intrazellulären Seite von GPCRs ohne die Initiierung durch die extrazelluläre Seite.
Ein Forscherteam unter der Leitung von Osamu Nureki, einem Professor an der Universität Tokio, und seinem Labor entdeckte einen neuen Rezeptoraktivierungsmodus eines mit dem Knochenstoffwechsel verbundenen GPCR namens Humaner Parathormon-Typ-1-Rezeptor (PTH1R) ohne Signalübertragung aus dem Extrazellulärraum Seite.
„Das Verständnis des molekularen Mechanismus wird es uns ermöglichen, optimale Medikamente zu entwickeln“, sagt Kazuhiro Kobayashi, Doktorand und Autor der Studie. Ein solches Medikament biete „eine vielversprechende Behandlung von Osteoporose“.
Kobayashi erforscht seit seinem Studium die Knochenbildung in Tiermodellen. „Behandlungen für Osteoporose, die auf PTH1R abzielen, erfordern eine strenge Dosierung, unterliegen administrativen Einschränkungen und es gibt noch keine besseren Alternativen“, sagt er. Das motivierte ihr Team, nach besseren Strategien für die Entwicklung von Medikamenten zu suchen, die auf den Nebenschilddrüsenhormonrezeptor abzielen.
Um die Funktion anhand der Struktur zu verstehen, verwendeten sie Kryo-Elektronenmikroskopie und enthüllten die 3D-Struktur des PTH1R- und G-Proteins, das an ein Nachrichtenmolekül gebunden ist. Das Team synthetisierte ein nicht-peptidisches Nachrichtenmolekül namens PCO371, das an die intrazelluläre Region des Rezeptors bindet und direkt mit G-Protein-Untereinheiten interagiert. Mit anderen Worten: PCO371 aktiviert den Rezeptor nach dem Eintritt in die Zelle.
Die PCO371-gebundene PTH1R-Struktur kann die intrazelluläre Seite von PTH1R direkt und stabil modulieren. Und da PCO371 nur G-Protein und nicht ß-Arrestin aktiviert, verursacht es keine Nebenwirkungen. Diese Spezifität seines Bindungs- und Rezeptoraktivierungsmodus macht es zu einem geeigneten Kandidaten für potenzielle Arzneimittel auf der Basis kleiner Moleküle für GPCRs der Klasse B1 wie PTH1R, denen derzeit orale Verabreichungsliganden für Arzneimittel fehlen. Solche Medikamente hätten weniger Nebenwirkungen und Belastungen für Patienten, da sie auf spezifischen molekularen Signalwegen wirken.
Die Ergebnisse dieser Studie werden dazu beitragen, „neue Medikamente gegen Erkrankungen wie Fettleibigkeit, Schmerzen, Osteoporose und neurologische Störungen zu entwickeln“.
Die Studie erscheint in der Zeitschrift Natur.
