Chemiker von Scripps Research haben ein seit langem bestehendes Problem auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie mit einer relativ einfachen und kontrollierbaren Methode zur Herstellung von Benzocyclobutenen (BCBs) gelöst – einer Klasse reaktiver Verbindungen, die als Bausteine für Arzneimittelmoleküle einen hohen Stellenwert haben, dies aber auch nicht waren relativ schwer zugänglich.
Die neue Methode, beschrieben in einem Artikel in Wissenschaft am 12. Mai verwendet Designer-Ligandenmoleküle mit Palladiumatom-Katalysatoren, um Paare benachbarter CH-Bindungen vom Methylentyp in relativ billigen und reichlich vorhandenen Carbonsäuren aufzubrechen. Das Aufbrechen dieser Bindungen ermöglicht die Herstellung von BCBs mit beispielloser Leichtigkeit durch einen Prozess, der als „formal“ bezeichnet wird [2+2] Cycloaddition.
Die Forscher demonstrierten die neue Methode mit relativ einfachen Synthesen mehrerer BCBs, die in traditionellen Arzneimitteln sowie in experimentellen und zugelassenen Arzneimittelmolekülen vorkommen
„Unsere neue Methode erfordert nur eine gesättigte aliphatische Kette und Arylhalogenide als Kopplungspartner für eine formale Cycloaddition, die einen viergliedrigen Ring ergibt“, sagt der leitende Autor der Studie, Jin-Quan Yu, PhD, vom Bristol Myers Squibb Endowed Chair in Chemistry und Frank and Bertha Hupp Professorin im Fachbereich Chemie bei Scripps Research. „Im Gegensatz dazu erfordert die traditionelle Methode zur Herstellung von BCBs mehr Schritte und ergibt eine Mischung aus Produkten, die schwer zu trennen sind.“
BCBs haben eine einzigartige Kernstruktur, die aus einem relativ starren, gespannten und reaktiven Ring aus vier Kohlenstoffatomen besteht, die mit einem Benzolring verbunden sind. Sie sind in einigen Naturheilmitteln und im Herzinsuffizienzmittel Ivabradin enthalten. Im Allgemeinen macht sie ihre Neigung zu biologischer Aktivität zu potenziell sehr nützlichen Bausteinen für Arzneimittel. Sie sind auch wichtige Bestandteile von lichtempfindlichen Polymeren, Polymerdielektrika und anderen fortschrittlichen Materialien.
Die Synthese von BCBs war jedoch eine Herausforderung. Zu den Einschränkungen der verschiedenen veröffentlichten Methoden gehört, dass die Reihenfolge, in der einzelne Reaktionen ablaufen, nicht kontrolliert werden kann, sodass die Reaktionsprodukte nicht nur das gewünschte, sondern auch unerwünschte Produkte enthalten. Yus neue Methode ermöglicht erstmals diese Kontrolle – eine Eigenschaft namens Regioselektivität.
Letztes Jahr entwickelte das Yu-Labor eine Methode für die Palladium-katalysierte β- und γ-Methylen-CH-Funktionalisierung freier aliphatischer Säuren, um strukturell vielfältige γ- und δ-Lactone herzustellen – auch als potenzielle pharmazeutische Bausteine hochgeschätzt. Inspiriert von dieser Methode und auf der Grundlage dieser Methode verfolgten sie einen ähnlichen Ansatz, um die Herausforderung der regioselektiven BCB-Synthese zu meistern.
Für die neue Methode verwendeten sie zweizähnige Amid-Pyridon-Liganden mit Palladiumkatalysatoren, um die CH-Bindungen zweier benachbarter Methyleneinheiten in einer Carbonsäure zu aktivieren.
„In Gegenwart eines Dihalogenheteroarens werden zwei CH-Bindungen und zwei Aryl-Halogen-Bindungen auf fast wundersame Weise zusammengenäht, um ein bicyclisches BCB-Gerüst zu bilden“, sagt Yu. „Regioselektivität wird durch die Differenzierung zwischen den Aryliodid- und Bromidstellen erreicht.“
Die Chemiker zeigten, dass die Methode mit einer breiten Palette zyklischer und azyklischer aliphatischer Säuren zur Erzeugung vielfältiger BCBs und Hetero-BCBs eingesetzt werden kann – ein wahrgewordener Traum für viele Pharmachemiker.
„Die Möglichkeit, reichlich vorhandene und strukturell unterschiedliche azyklische und zyklische Säuren ohne Vorfunktionalisierung direkt als Substrate zu nutzen, erweitert den Zugang der Chemiker zu verschiedenen BCB-Gerüsten erheblich – einschließlich heterozyklischer BCBs, die in Arzneimittelmolekülen sehr nützlich sein können“, sagt Yu .
