Der Darm beherbergt eine Reihe von Mikroben, die Gesundheit und Krankheit beeinflussen. Es wird angenommen, dass einige Arten von Mikroorganismen zur Entwicklung von entzündlichen Erkrankungen wie entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) beitragen, aber die genaue Kaskade von Ereignissen, die von Mikroben zu Immunzellen zu Krankheiten führt, bleibt mysteriös. Eine neue Studie von Forschern des Brigham and Girls’s Medical institution, einem Gründungsmitglied des Mass Normal Brigham-Gesundheitssystems, untersucht genau, used to be zur Erzeugung von Th17-Zellen führt – einem wichtigen Subtyp von Zellen im Darm – und deckt einige der unterschätzten auf molekulare Akteure und Ereignisse, die zur Zelldifferenzierung im Darm führen. Einer dieser Spieler ist der Purin-Metabolit Xanthin, der in koffeinhaltigen Lebensmitteln wie Kaffee, Tee und Schokolade in hohen Konzentrationen vorkommt. Die Ergebnisse der Studie sind in veröffentlicht Immunität.
„Eines der Konzepte auf unserem Gebiet ist, dass Mikroben für die Th17-Zelldifferenzierung erforderlich sind, aber unsere Studie legt nahe, dass es Ausnahmen geben kann“, sagte der Co-Lead-Autor Jinzhi Duan, PhD, von der Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Endoskopie in der Medizinische Fakultät des BWH. „Wir haben die zugrunde liegenden Mechanismen der Bildung von Th17-Zellen im Darm untersucht und einige überraschende Ergebnisse gefunden, die uns helfen könnten, besser zu verstehen, wie und warum Krankheiten wie CED entstehen können.“
Während sie die Schritte beleuchteten, die zur Th17-Zelldifferenzierung führten, entdeckten die Forscher unerwartet eine Rolle für Xanthin im Darm.
„Manchmal machen wir in der Forschung diese zufälligen Entdeckungen – es ist nicht unbedingt etwas, wonach Sie gesucht haben, aber es ist ein interessantes Ergebnis, das weitere Untersuchungsbereiche eröffnet“, sagte der leitende Autor Richard Blumberg, MD, von der Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Endoskopie in der Medizinischen Fakultät. „Es ist noch zu früh, um darüber zu spekulieren, ob die Menge an Xanthin in einer Tasse Kaffee zu hilfreichen oder schädlichen Wirkungen im Darm einer Individual führt, aber es gibt uns interessante Hinweise, die wir weiterverfolgen können, wenn wir nach Wegen suchen, eine schützende Reaktion und eine stärkere Barriere zu erzeugen im Darm.“
Es wird angenommen, dass Interleukin-17-produzierende T-Helferzellen (Th17) eine Schlüsselrolle im Darm spielen. Die Zellen können helfen, eine Schutzbarriere im Darm aufzubauen, und wenn eine Bakterien- oder Pilzinfektion auftritt, können diese Zellen Signale freisetzen, die den Körper veranlassen, mehr Th17-Zellen zu produzieren. Aber die Zellen wurden auch mit Krankheiten wie Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Psoriasis und CED in Verbindung gebracht.
Duan, Co-Hauptautor Juan Matute, MD, Blumberg und Kollegen verwendeten mehrere Mausmodelle, um die molekularen Ereignisse zu untersuchen, die zur Entwicklung von Th17-Zellen führen. Überraschenderweise fanden sie heraus, dass sich Th17-Zellen sogar in keimfreien Mäusen oder Mäusen, die Antibiotika verabreicht hatten, vermehren konnten, um Bakterien auszulöschen. Das Crew fand heraus, dass der Tension des endoplasmatischen Retikulums in Darmepithelzellen die Th17-Zelldifferenzierung durch Purinmetabolite wie Xanthin antreibt, selbst bei Mäusen, die keine Mikroben trugen und deren genetische Signaturen auf Zellen mit schützenden Eigenschaften hindeuteten.
Die Autoren merken an, dass ihre Studie auf Zellen im Darm beschränkt warfare – es ist möglich, dass die Wechselwirkung zwischen Zellen im Darm und anderen Organen wie Haut und Lunge einen wichtigen Einfluss auf die Ergebnisse haben kann. Sie stellen auch fest, dass ihre Studie nicht identifiziert, used to be Th17-Zellen dazu veranlasst, pathogen zu werden – das heißt, eine Rolle bei Krankheiten zu spielen. Sie stellen fest, dass weitere Untersuchungen erforderlich sind, einschließlich Studien, die sich auf menschliche IBD-Th17-Zellen konzentrieren.
„Obwohl wir noch nicht wissen, used to be die Pathogenese verursacht, können uns die hier entwickelten Equipment einen Schritt näher bringen, um zu verstehen, used to be Krankheiten verursacht und used to be helfen könnte, sie zu lösen oder zu verhindern“, sagte Blumberg.
Finanzierung: Diese Arbeit wurde von den Nationwide Institutes of Well being (Grants DK044319, DK051362, DK053056, DK088199, DK117565, DK110559, DK015070), dem Harvard Digestive Illnesses Heart (DK034854), dem CCF Analysis Fellowship Award (#707702) und dem Pediatric Scientist Construction Program unterstützt (K12HD000850), Austrian Science Fund (FWF J 4396), Wellcome Accept as true with (Senior Investigator Award 106260/Z/14/Z und 222497/Z/21/Z), Eu Analysis Council (HORIZON2020/ERC Grant Settlement Nr. 648889). ), die DFG-Einzelförderung (SO1141/10-1); DFG-Forschergruppe FOR5042 „miTarget – Das Mikrobiom als Angriffspunkt bei entzündlichen Darmerkrankungen“ (Projekt P5); der DFG-Exzellenzcluster 2167 Precision Drugs in Power Irritation, das BMBF-Projekt iTREAT (SP5); und der EU H2020-Zuschuss SYSCID (Vertrags-Nr. 733100).