Die tägliche Rotation der Erde und ihre jährliche Reise um die Sonne markiert den natürlichen Rhythmus des Lebens auf dem Planeten. Indikatoren für die menschliche Gesundheit wie Körpertemperatur, Blutdruck und Schlaf sowie das Verhalten von Tieren, einschließlich Nahrungssuche, Mauser, Paarung oder Winterschlaf, werden von angeborenen biologischen Uhren beeinflusst, die über den Tag-Nacht- und 24-Stunden-Zeitraum arbeiten und/oder zirkajährliche (Jahreszeiten und zwölf Monate) Zyklen.
Ein Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Manuel Irimia und Dr. Roderic Guigó vom Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona hat Forschungsergebnisse in veröffentlicht PLOS-Biologie Darin wird detailliert beschrieben, wie die circadianen und circannualen Zyklen den Menschen auf molekularer Ebene beeinflussen, indem Veränderungen der Aktivität von Genen in Zellen in verschiedenen Gewebearten gemessen werden.
Die Forscher untersuchten die Genexpression, einen lebenswichtigen Prozess, bei dem die in Genen kodierte Information verwendet wird, um nützliche Produkte wie Proteine herzustellen, die Zellen, Gewebe und Organe benötigen, um am Leben zu bleiben und richtig zu funktionieren. Veränderungen der Genexpression können der menschlichen Gesundheit nützen oder nachteilige Auswirkungen haben, weshalb Forscher untersuchen, welche Faktoren den Prozess regulieren, um wirksame diagnostische und therapeutische Strategien zu entwickeln.
Die Studie analysierte Genexpressionsdaten von 46 verschiedenen menschlichen Geweben, die von 932 Spendern für das Projekt Genotype-Tissue Expression (GTEx) bereitgestellt wurden, eine Datenbank und Gewebebank, die von der wissenschaftlichen Gemeinschaft verwendet wird, um die Auswirkungen der Genexpression und -variation auf die menschliche Gesundheit und Krankheit zu untersuchen .
Die Messungen für das GTEx-Projekt werden durchgeführt, wenn ein Spender stirbt, und die Autoren der Studie verwendeten Zeitpunkt und Jahreszeit des Todes in den Metadaten des Projekts, um die Auswirkungen der circadianen und circannualen Variation auf die Genexpression im gesamten menschlichen Körper zu bewerten. Im Gegensatz zu anderen Studien, die nur auf den Todeszeitpunkt schließen konnten, liefern GTEx-Daten den genauen Zeitpunkt – eine Messung, die für die Gültigkeit der Ergebnisse wichtig ist.
Die Analyse ergab, dass Gewebe in der Brusthöhle die größte Anzahl von Tag-Nacht-Genen aufwiesen, einschließlich der Lunge (17,2 % aller im Gewebe exprimierten Gene) und der linken Herzkammer (19,2 %), was erklärt werden kann durch Unterschiede in der Herzfrequenz und den Atemmustern zwischen Tag und Nacht. Im Gegensatz dazu zeigten nur 85 Gene in den Speicheldrüsen eine zirkadiane Variation (0,63 %), gefolgt von 92 im Querkolon (0,67 %) und 105 in den Hoden (0,66 %).
Als nächstes untersuchten die Forscher das Verhältnis von Tag- zu Nachtgenen in jedem Gewebe. Dabei zeigte sich, dass der Magen eine starke Tagespräferenz für die Genexpression hat, wohingegen Haut, die nicht der Sonne ausgesetzt war, die stärksten nächtlichen Präferenzen zeigte. Wie erwartet zeigte sonnenexponierte Haut den gegenteiligen Effekt und hatte eine Tagespräferenz, was daran liegen könnte, dass ultraviolettes Licht die Genexpression in Zellen verändert.
Die Autoren der Studie erstellten auch eine Liste von 445 Genen mit einem konsistenten Tag- oder Nachtmuster über mehrere Gewebe hinweg. Die Liste umfasst „Uhrgene“, von denen bereits bekannt ist, dass sie eine wesentliche Rolle im circadianen Rhythmus spielen und steuern, wann Menschen wach und aktiv sind Mäusen wird die Uhr umgekehrt, wie man es von einem nachtaktiven Tier erwartet.
Die Liste enthüllte auch viele Gene, von denen bisher nicht bekannt war, dass sie während des Tag-Nacht-Zyklus variieren. Ein Beispiel ist THRA, ein Schilddrüsenhormonrezeptor, von dem festgestellt wurde, dass er nachts in 15 verschiedenen Arten von menschlichem Gewebe seinen Höhepunkt erreicht. Ein weiteres Beispiel ist TRIM22, das tagsüber seinen Höhepunkt erreicht und bekanntermaßen als Reaktion auf Virusinfektionen exprimiert wird, indem es ihre Replikationsfähigkeit einschränkt, beispielsweise durch Hemmung der Transkription von HIV-1.
Die Auswirkung der Saisonabhängigkeit auf die Genexpression zeigte, dass die Schwankung über zwölf Monate eine ähnliche Wirkungsgröße wie die Schwankung über 24 Stunden hat. Der höchste Anteil an saisonalen Genen wurde in den Hoden gefunden (25,6 %) – einem der Gewebe mit dem geringsten Anteil an Tag-Nacht-Genen – gefolgt von mehreren Unterregionen des Gehirns. Im Gegensatz dazu zeigte der linke Ventrikel des Herzens die geringste Saisonabhängigkeit (2,8 %).
„Wir haben festgestellt, dass Tag-Nacht- und saisonale Schwankungen weitgehend entkoppelt sind. Gehirn- und Keimdrüsengewebe wiesen die höchste Saisonalität auf, während jene in der Brusthöhle eine stärkere Tag-Nacht-Regulation aufwiesen. Dies zeigt, dass nicht nur Gene, sondern auch Gewebe unterschiedlich beeinflusst werden.“ durch Tag-Nacht- und saisonale Schwankungen“, erklärt ICREA-Forschungsprofessor Manuel Irimia, Co-Autor der Studie und Forscher am Center for Genomic Regulation.
Die meisten Gewebe zeigten keine Verzerrung für saisonspezifische Veränderungen der Genexpression, mit Ausnahme der Hoden, die im Herbst einen massiven Anstieg der Genexpression und im Frühling einen Rückgang zeigten. Der Befund könnte saisonale Veränderungen der Gonadenfunktion widerspiegeln.
Die Autoren erstellten eine Liste von 1.748 einzigartigen Genen mit einem konsistenten saisonalen Muster über mehrere Gewebe hinweg – 308 im Frühling, 361 im Sommer, 1.072 im Herbst und 322 im Winter. Viele dieser Gene sind mit der Immunfunktion verbunden und ihre Expression wird im Herbst und Winter verstärkt, was mit der Saisonalität von Virusinfektionen übereinstimmt. Einige Gene wurden auch mit der Aktivität von Hormonen im Hypothalamus und in der Hypophyse in Verbindung gebracht. Zum Beispiel erreichten die Hormongene der Hypophyse während der Sommermonate ihren Höhepunkt.
Die Liste enthüllte saisonale Schwankungen von Genen, die zuvor mit verschiedenen Erkrankungen in Verbindung gebracht wurden. Zum Beispiel steigt die Expression des Gens 1 der Glioma-Tumorsuppressor-Kandidatenregion (GLTSCR1) im Herbst in 16 verschiedenen Gewebetypen an, einschließlich in der zerebralen Hemisphäre. GLTSCR1 wurde zuvor mit Störungen der geistigen Behinderung in Verbindung gebracht.
Die Forscher fanden auch heraus, dass die Expression von Keratin 1 (KRT1) im Winter in 24 verschiedenen Gewebearten abnimmt. KRT1-Mutationen bei Mäusen wurden zuvor mit der Produktion abnormaler Proteinspiegel, die das Immunsystem regulieren, sowie mit abweichender Pigmentierung der Haut in Verbindung gebracht.
Frühere Studien haben gezeigt, dass jahreszeitliche Veränderungen die strukturelle Anordnung von Neuronen und anderen Zelltypen innerhalb des zentralen Nervensystems verändern können. Die Forscher nutzten die Studie, um dies auf Ebene der Genexpression zu untersuchen, und fanden Muster, die darauf hindeuten, dass sich das Volumen und die relative Anordnung von Gehirnzellen, einschließlich Neuronen, Astrozyten und Oligodendrozyten, in bestimmten Unterregionen des Gehirns ändern.
Beispielsweise nahm die Expression von Astrozyten, Zellen, die Neuronen unterstützen, im Herbst und Winter zu und nahm im Allgemeinen im Sommer ab. Weitere Forschungen könnten die funktionellen Auswirkungen dieses Befunds bewerten und ob er mit saisonalen Mustern von psychiatrischen und Gehirnerkrankungen zusammenhängt.
Schließlich verglichen die Forscher ihre Liste von 445 Tag-Nacht-Genen und die Liste von 1.748 saisonalen Genen mit einer Datenbank, die bekannte Zielgene für Medikamente zur Behandlung verschiedener Arten von Krankheiten enthält. Sie fanden heraus, dass 91 Tag-Nacht-Gene (20%) derzeit von 1.071 verschiedenen Medikamenten angegriffen werden, von denen jedes davon profitieren könnte, wenn es zur richtigen Tageszeit verabreicht wird.
Sie fanden auch heraus, dass 2.632 verschiedene Medikamente auf 307 saisonale Gene (18%) abzielen, von denen jedes davon profitieren könnte, wenn es zur richtigen Jahreszeit verabreicht wird – Sommer, Herbst, Winter oder Frühling. Dazu gehörten 11 Krebsmedikamente, darunter Bortezomib, das auf 16 Gene abzielt, und Cisplatin, das auf 15 abzielt. Es umfasste auch ein Krebsmedikament, das sich noch in der klinischen Versuchsphase befindet.
„Diese Ergebnisse haben Auswirkungen auf die Verabreichung von Medikamenten, die auf bestimmte Gene in bestimmten Körperteilen abzielen. Je höher beispielsweise die Expression eines Gens zu einer bestimmten Tageszeit ist, desto größer ist die Dosis, um seine Wirkung zu blockieren. Die Verabreichung eines Medikaments könnte zeitlich festgelegt werden um dem zirkadianen Muster der Genexpression am besten zu entsprechen. Unsere Ergebnisse könnten auch Auswirkungen auf klinische Studien haben, da sich die Wirkung derselben Medikamentendosis je nach Jahreszeit ändern kann“, sagt Dr. Roderic Guigó, Co-Autor von die Studie und Forscher am Center for Genomic Regulation.